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B细胞要害通路敞开狼疮靶向医治新时代

放大字体  缩小字体 2020-05-20 23:13:11 作者:医学界风湿免疫频道

原标题:B细胞要害通路敞开狼疮靶向医治新时代

贝利尤单抗靶向效果B细胞要害通路,统筹削减本身抗体生成和保存免疫力,敞开了SLE靶向医治的新时代。

系统性红斑狼疮systemic lupus erythematosus, SLE) 是一种以多器官劳累和很多本身抗体发生为特征的缓慢炎性本身免疫病跟着科技的前进与展开,SLE的医治手法也在逐步演化前进,并继续改进SLE 患者的结局。

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传统医治手法,让SLE医治困局难破

1944年美国Mayo诊所的内科医生Philip S.Hench第一次用激素医治类风湿关节炎。发现激素能够敏捷缓解类风湿关节炎的各种症状,所以被使用于医治系统性红斑狼疮。

但是,激素的副反响很快被发现:易感染、血压增高、骨质疏松等。此外,尽管激素的短期效果显著,但对重症狼疮的远期效果却十分有限。美国国立卫生研讨院(National Institutes of Health,NIH)在1969年展开了一项跨度超17年的研讨,成果表明,单独用激素的受试者在10年后超50%有尿毒症,且15年后尿毒症发生率达80% [1,2]。而羟氯喹尽管能够较好地防备SLE病况重复 [3],但一般需求联合激素医治,长时间使用激素带来的副效果依然不可避免[4]

因而,怎么在有用操控SLE病况的前提下,尽可能削减激素用量是现在临床医治的要害。而深化了解SLE杂乱的发病机制,采纳针对性医治是现在临床上最为推重的战略。

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本身反响性B细胞是导致SLE发病的“凶手”,Blys成为医治要害

当机体凋亡细胞增多、铲除反常时,会引起继发性坏死,继而活化免疫系统、发生很多的细胞碎片、开释很多的炎性因子、影响抗原递呈细胞活化、影响本身反响性B细胞增殖 和分解。而依据研讨显现,SLE的发病机制中,本身反响性B细胞简直贯穿了疾病全过程 [5],本身反响性B细胞发生 很多针对机体本身细胞、安排的本身抗体,形成安排器官损害,是导致SLE发病的“凶手”。因而 B淋巴细胞通路被以为是SLE的中心通路和医治柱石

B淋巴细胞影响因子(BLyS)是B细胞通路上的要害分子 ,在B细胞老练和增殖分解中起着无足轻重的效果,可谓免疫学研讨中的“明星“。SLE患者 BLyS 水平升高与抗dsDNA 抗体高滴度以及SLE恶化 相关[5,6](图一)。

图一 升高的BLyS促进本身反响性B细胞的存活,导致SLE恶化

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靶向效果B细胞要害通路,敞开 SLE靶向医治新时代

作为一种全人源化的IgG1单克隆抗体, 贝利尤单抗能够选择性阻断过量BLyS与受体 (主要是BR3受体) 间的相互效果,按捺本身反响性B细胞增殖 [7],削减本身反响性B细胞向发生本身抗体的浆细胞分解 [8,9],然后削减本身抗体生成以及免疫复合物堆积对器官的损害(图二)。

在靶向效果过程中,贝利尤单抗可削减更高活性的BLyS 60聚体 的生成,有用阻挠本身反响性B细胞进一步分解 [10],然后有用操控疾病活动;另一方面,差异于增殖诱导配体(APRIL,贝利尤单抗按捺BLyS 不继续影响处于晚期阶段的细胞(包含长时间存活的浆细胞和记忆性B细胞) 发挥免疫效果,然后保存体液免疫能力(图三)。

图二 贝利尤单抗靶向效果SLE致病要害-B细胞通路,按捺本身反响性B细胞过度增殖分解

图三 贝利尤单抗按捺BLyS不继续影响处于晚期阶段的细胞(包含长时间存活的浆细胞和记忆性B细胞)

多项贝利尤单抗的Ⅲ期研讨 和实在国际研讨证明,在惯例医治基础上联合贝利尤单抗能够更好地操控疾病活动,削减复发危险,下降激素用量,削减器官损害,且安全性与安慰剂相似,严峻感染发生率低[12]

综上,贝利尤单抗靶向效果B细胞要害通路,统筹削减本身抗体生成和保存免疫力,敞开了SLE靶向医治的新时代。

本期答题

结合本期要点医学内容,关于以下说法,您以为哪些是正确的?(多选)

A.很多本身反响性B细胞发生针对机体本身细胞、安排的免疫应对,形成安排器官损害

B.B淋巴细胞影响因子(BLyS)是B细胞通路上的要害分子,在B细胞老练和增殖分解过程中起着无足轻重的效果

C.贝利尤单抗可特异性阻断可溶性BLyS与B细胞上受体的结合,诱导更多的本身反响性B细胞凋亡

D.贝利尤单抗使用于系统性红斑狼疮医治,能够耐久操控疾病活动,削减激素用量和复发危险,削减器官损害,且安全性与安慰剂相似,严峻感染发生率低

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正确答案:ABCD

参考材料:

1. Steinberg AD. The treatment of lupus nephritis. Kidney Int. 1986; 30: 769.

2. Gourley MF, Austin HA 3rd, Scott D, et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 125: 549.

3. Canadian Hydroxychloroquine Study Group. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 1991; 324: 150.

4. Bevra Hannahs Hahn, Daniel J. Wallace. Dubois’Lupus Erythematosus and Related Syndromes(第9版). Chapter 53 Systemic Glucocorticoid Therapy for SLE: 664-668.

5. Zhang J, et al. J Immunol, 2001, 166(1): 6-10.

6. Petri M, et al. Arthritis Rheum, 2008, 58(8): 2453-2459.

7. Cancro MP, et al. J. Clin. Invest. 2009; 119: 1066‒1073.

8. Dennis GJ. Clinical pharmacology & Therapeutics. 2012; 91(1): 143-149.

9. Dorner T, et al. Pharmacology & Therapeutics. 2010; 125: 464‒475.

10. Shin W, et al. Nature Communications.2018; 9: 1200.

11. Collins C E, Dall'Era M, Kan H, et al. Response to belimumab among patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice settings: 24-month results from the OBSErve study in the USA[J]. Lupus Sci Med. 2015; 3(1): e000118.

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